CBG

CBG - kannabigerol - istotny składnik konopii o właściwościach pro-zdrowotnych

Artykuł autorstwa dr n. biol. Joanny Bartkowiak-Wieczorek

W skrócie:
1. Kannabigerol CBG pochodzący głównie z konopii typu włóknistego (Cannabis sativa L.) przez dziesięciolecia był zaniedbywany jako potencjalny związek o właściwościach terapeutycznych.
2. Wszystkie kannabinoidy: między innymi Δ9-THC, CBD i CBC mają zupełnie różne efekty fizjologiczne, pomimo tego samego pochodzenia.
3. CBG wykazuje szeroki wachlarz działań prozdrowotnych, takich jak na przykład działanie przeciwnowotworowe, przeciwbakteryjne, uspokajające, przeciwdepresyjne.
4. CBG pobudza ważne receptory ludzkie, działa podobnie do syntetycznych leków przeciwdepresyjnych i poprawiających nastrój, wzmaga naprawę komórkową i zapobiega uszkodzeniom komórek, może stymulować receptory ważnych dla bólu, stanu zapalnego i reakcji na ciepło.
5. CBG łatwo przekracza barierę krew-mózg, a jego metabolizm jest podobny do metabolizmu innych kannabinoidów z wykorzystaniem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 .
6. Stopniowe wprowadzanie CBG zgodnie ze wskazaniami lekarza/dietetyka/terapeuty do organizmu może pomóc osiągnąć oczekiwane efekty terapeutyczne, przyzwyczaić się do związku i pomóc w uniknięciu wszelkich niepożądanych skutków ubocznych działania leków.
7. CBG jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym naturalnym związkiem wspomagającym organizm.

 

1. Czym jest kannabigerol i czym się różni od kannabidiolu?

Kannabigerol CBG występuje przeważnie w konopiach typu włóknistego, gdzie jest obecny w bardzo małych ilościach, poniżej 10% frakcji kannabinoidów w roślinie konopi [1], być może dlatego przez dziesięciolecia był on zaniedbywany jako potencjalny związek o właściwościach terapeutycznyh. W ostatnich latach powstały odmiany o podwyższonej zawartości CBG w stosunku do innych kannabinoidów [1a] (Santhica27).
Zanim jednak poznamy właściwości CBG, przyjrzyjmy się dokładnie syntezie wszystkich kannabionoidów w konopiach i zwróćmy uwagę, że znane powszechnie kannabinoidy CBD i THC stanowią końcowe ogniwo wszystkich przemian, dlatego ich znaczna obecność w roślinie staje się oczywista.
Synteza wszystkich kannabinoidów rozpoczyna się od cząsteczek prekursorowych kwasu oliwetolowego i pirofosforanu geranylu, które łączą się, tworząc kwas kannabigerolowy (CBGA – na rycinie nr 1 otoczony czerwoną obwódką). To właśnie CBGA służy jako prekursor większości innych kannabinoidów i jest przekształcany do kwasu Δ9-tetrahydrokannabinolowy (Δ9-THCA), kwasu kannabidiolowego (CBDA) i kwasu kannabichromenowego, a następnie do THC, CBD i CBG. [2]

 

Rycina 1. Szlak biosyntezy kannabinoidów

Niezwykle ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że pomimo tego samego pochodzenia wszystkie kannabinoidy Δ9-THC, CBD i CBC mają zupełnie różne efekty fizjologiczne. Różnice w działaniu poszczególnych kannabinoidów przedstawiono w tabeli poniżej [Tabela nr 1].

Tabela 1. Wybrane kannabinoidy i ich obserwiowane działanie fizjologiczne

Kannabinoid Nazwa skrótowa/symbolDziałanie/efekty
 Δ9- tetrahydrokannabidiolΔ9-THC

euforyczne

pobudzenie apetytu

kannabidiolCBDprzeciwpadaczkowe, uspakajające, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, antyutleniające
KannabigerolCBG

przeciwzapalne,

przeciwbakteryjne,

ochronne na układ nerwowy

obniżające ciśnienie krwi

ochronne na naczynia krwionośne

2. Działanie kannabigerolu na komórki i organizmy – badania in vitro i in vivo

Potencjał CBG przy schorzeniach neurologicznych
Wpływ CBG na sygnalizację lub dostępność serotoniny nie został jeszcze dokładnie zbadany i potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć wpływ antagonizmu 5-HT1A, w którym pośredniczy CBG. Widać jednak, że CBG może działać wspomagająco przy zaburzeń depresyjnych i chorób neurodegeneracyjnych o podłożu wywołanym stresem oksydacyjnym i wolnymi rodnikami. Co ważne, kannabigerol nie wykazuje efektów psychotropowych.

CBG a choroba Huntingtona
Badania na myszach pokazały, że CBG zapobiegało śmierci neuronów prążkowia (struktura mózgu), zmniejszało markery stanu zapalnego i poprawiało deficyty motoryczne [3].

Kannabigerol a choroby przewodu pokarmowego.
Eksperymenty na myszach z zapaleniem okrężnicy ujawniły, że CBG zwiększyło tempo regeneracji tkanki w okrężnicy i zmniejszyło występujący w tej lokalizacji stan zapalny. Mało tego, potwierdzono, że CBG zmniejsza wzrost guza jelita w rozwoju raka jelita grubego [4].

Przeciwbakteryjna aktywność CBG.
CBG testowano in vitro przeciwko opornym na antybiotyki szczepom Staphylococcus
aureus i wykazano, że CBG było silniejsze niż antybiotyki, takie jak erytromycyna, tetracyklina i oksacylina [5]. Mało tego, działanie antybakteryjne CBG potwierdzono w badaniach na myszach zainfekowanych S. aureus [6].

CBG a komórki nowotworowe glejaka
Potwierdzono, że CBG wraz z CBD i THC wykazywał działanie toksyczne i uszkadzające na komórki nowotworowe (działanie cytotoksyczne), doprowadzał je do śmierci (działanie apoptotyczne) oraz zapobiegał ich dalszym podziałom, a tym samym ich rozprzestrzenianiu się w organizmie (działanie antyinwazyjne). Potwierdzono to w badaniach nad glejakiem – nowotworem mózgu, którego ustalone i zróżnicowane komórki oraz komórki macierzyste tego nowotwory poddano działaniu CBD i CBG. Obie te substancje, zarówno same, jak i w połączeniu, indukowały śmierć (apoptozę) komórek glejaka w podobny sposób jak popularna chemioterapia – chemioterapeutyczny temozolomid [7]

Przeciwnowotworowa aktywność kannabigerolu
W licznych badaniach in vitro i in vivo, ale również w obserwacjach klinicznych wśród pacjentów potwierdzono, że szlaki sygnalizacyjne THC, CBD i CBG zakłócają przekaz informacji międzykomórkowej wśród komórek nowotworowych, a tym samym zapobiegają powstawaniu i rozprzestrzenianiu się złośliwych form nowotworu (zakłócenie onkogennej sygnalizacji komórkowej).
Doniesiono w badaniach na liniach komórkowych, że CBG zmniejsza podziały i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych, ludzkiego raka piersi [8], raka prostaty i raka jelita grubego, gruczolakoraka żołądka, szczurzej białaczki bazofilowej i tarczycy, ale również potwierdzono jego skuteczność przeciwnowotworową wobec komórek czerniaka skóry u myszy [9].

Receptorowość
Wiadomo, że w organizmie ludzkim występują receptory dla kannabinoidów, są nimi receptory CB1 i CB2, które wchodzą w skład naszego wewnętrznego systemu endokannabinoidowego, ale nie tylko. Wszystkie trzy kannabinoidy: THC, CBD i CBG wiążą się również do receptora serotoninowego, adrenergicznego i wielu innych, które są istotne dla utrzymania właściwego nastroju i tak zwanego napędu życiowego. Jak się okazuje, nasz organizm również produkuje endogenne kannabinoidy, które budową i efektem działania w zasadzie nie różnią się się od kannabinoidów roślinnych, czyli tych, pochodzących z konopi Oznacza to, że CBD, THC, CBG i inne kannabinoidy dokładnie wpasowują się do naszych ludzkich receptorów odpowiedzialnych za odczuwanie szczęścia, przyjemności chęci do działania. Działają więc podobnie do syntetycznych leków przeciwdepresyjnych i poprawiających nastrój.

W badaniach in vitro i in vivo w modelach zwierzęcych wykazano, że CBG działa na wiele receptorów w ludzkim organizmie i pomaga osiągnąć prozdrowotne efekty fizjologiczne. Takimi receptorami są między innymi receptor dla serotoniny i noradrenaliny, które odpowiednio pobudzane lub hamowane przez kannabinoidy wzmagają naprawę komórkową i zapobiegają uszkodzeniom wynikającym ze stresu oksydacyjnego [10]. Udowodniono, że CBG może stymulować szereg receptorów ważnych dla bólu, stanu zapalnego i reakcji na ciepło. Związek ten jest rozważany pod kątem zastosowania go w leczeniu raka prostaty i bólu pęcherza, a także jako substancję rozluźniającą mięśnie [11].

    Chcesz być na bieżąco z najnowszymi artykułami? Dołącz do naszego Newslettera.

    3. Biodostępność/wchłanianie i dystrybucja.

    Decydujący jest fakt, że obecnie nie ma wyników badań na temat działania farmakologicznego (farmakokinetyki/farmakodynamiki) CBG u ludzi. CBG łatwo przekracza barierę krew-mózg, a farmakokinetyka CBG w osoczu i mózgu wykazała duże podobieństwa u szczurów i myszy. Istotne badanie pokazujące farmakokinetykę kannabigerolu przeprowadzili japońscy naukowcy [12]. W badaniu tym analizowano profil farmakokinetyczny czterech fitokannabinoidów, CBD, CBDV, THCV i CBG podawanych dwiema drogami (doustnie, dootrzewnowo) w osoczu i mózgu szczurów
    i myszy po podaniu pojedynczej dawki. Na potrzeby tej publikacji skupimy się na farmakokinetyce kannabigerolu. Obserwowano szybkie wchłanianie CBG do osocza i mózgu u myszy po obu podaniach. Zgodnie ze wszystkimi innymi testowanymi do tej pory fitokannabinoidami, podanie dootrzewnowe dawało znacznie wyższe stężenia w osoczu i mózgu w porównaniu z podaniem doustnym. Czas, w którym stężenie CBG było maksymalne w osoczu wynosił 30 min i 2 h dla mózgu. Stężenia CBG po podaniu dootrzewnowym w obu tkankach nie różniły się znacząco, natomiast po podaniu doustnym stężenia były bardzo niskie i bliskie progu wykrywalności po czasie 2 godz. Co ciekawe, CBG było nadal powyżej progu wykrywalności 24 godziny po podaniu dootrzewnowym. Niższe stężenia CBG odnotowano po podaniu doustnym. Myszy i szczury lepiej reagowały na dootrzewnowe podanie CBG. Penetracja mózgu była wolniejsza u myszy, ale prowadziła do stężenia maksymalnego CBG (Cmax) dwukrotnie wyższego niż to zarejestrowane u szczurów. Natomiast podawanie doustne dawało podobne profile farmakokinetyczne między gatunkami.

    Metabolizm CBG
    Wszystkie kannabinoidy endogenne i egzogenne, w tym również kannabigerol są substratami różnych cytochromów CYP 450. Dlatego też, istnieje możliwość interakcji między endokannabinoidami, fitokannabinoidami lub syntetycznymi kannabinoidami i innymi lekami, co stwarza ryzyko niepowodzenia leczenia lub toksyczności zażywanych leków. Leki, które powinny być rozważone jako mogące wchodzić w interakcje z CBG zamieszczono w tabeli poniżej [Tabela nr 2]. Przyjmowanie CBG wraz z tymi lekami nie jest przeciwwskazane, jednak wymaga indywidualnego dawkowania i ostrożnej obserwacji.

    Tabela 2.  Zestawienie substratów dla wybranych cytochromów P450 [13]

    CytochromLeki wchodzące w interakcje
    CYP3A4
    • blokery kanałów wapniowych (nifedypina, diltiazem, werapamil)
    • statyny (lowastatyna, simwastatyna, z wyjątkiem fluwastatyny)
    • steroidy (hydrokortyzon)
    • benzodiazepiny (midazolam, alprazolam, triazolam)
    • pochodne dihydropirydyny (nikardypina, felodypina)
    • inhibitory proteaz (indinawir, ritonawir)
    • antagoniści receptorów angiotensyny I (losartan)
    • leki przeciwnowotworowe (cyklofosfamid, ifosfamid, tamoksyfen)
    • leki przeciwbólowe (metadon)
    • leki przeciwdepresyjne (sertralina, fluoksetyna, fluwoksamina)
    • leki przeciwpadaczkowe (tiagabina)
    • leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus)
    • inne (astemizol, erytromycyna)
    CYP2C9
    • Warfaryna
    • Fenytoina
    • Losartan
    • Irbesartan
    • Fluwastatyna
    • Tamoksyfen
    • Tolbutamid
    • Sulfanetoksazol
    • Torasemid
    • NPLZ:
    • Diklofenal
    • Ibuprofen
    • Piroksykam
    • Celekoksyb
    • Naproksen
    CYP2C19

    Leki przeciwpadaczkowe:

    • Diazepam
    • Fenytoina
    • Fenobarbital

    Inhibitory pompy protonowej IPP:

    • Lansoprazol
    • Pantoprazol
    • Omeprazol
    • Rabeprazol
    • Klopidogrel
    • Cyklofosfamid
    • Progesteron
    • Amitryptylina
    • Clopidogrel
    • Komipramina

    Biologiczne działanie większości endokannabinoidów kończy się transportem do komórek i enzymatyczną inaktywacją. Metabolizm kannabigerolu jest podobny do metabolizmu innych kannabinoidów, które są intensywnie metabolizowane przez enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w reakcji hydroksylacji [14]. To jest ważna informacja z punktu widzenia poprawnego i bezpiecznego dawkowania, które ustala się w oparciu o zminimalizowanie interakcji.

    4.Dawkowanie CBG

    Najważniejsze w przypadku ustalenia dawkowania kannabigerolu jest rozważenie indywidualnych wskazań i przeciwskazań, stanu zdrowia oraz możliwych interakcji tak z lekami, tak jak i ze składnikami żywności. Stopniowe wprowadzanie produktu zgodnie ze wskazaniami lekarza/dietetyka/terapeuty do organizmu może pomóc przyzwyczaić się do związku i pomóc w uniknięciu wszelkich niepożądanych skutków ubocznych [15].

    5. Przeciwskazania i do zażywania CBG i działania niepożądane

    Na samym początku warto podkreślić, iż wszystkie dotychczas przeprowadzone badania przedkliniczne in vitro i in vivo oraz obserwacje kliniczne potwierdziły, że CBG jest bezpiecznym i dobrze tolerowanym związkiem, nawet w dawkach wyższych niż zalecane przez renomowanych producentów kannabinoidów. Ważne, aby wprowadzać CBG do codziennego stosowania stopniowo i zgodnie z wytycznymi. W związku z tym, stosowanie się do zalecanych dawek produktu CBG stwarza bardzo małe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Podobnie jak w przypadku CBD, jeśli przyjmie się nadmierne ilości CBG, mogą wystąpić nudności, biegunki lub wymioty, które ustąpią, gdy kannabigerol zostanie usunięty z organizmu (3-5 godzin).

    Podsumowanie
    Na szczególną uwagę zasługują wyniki ostatnich badań pokazujące, że prozdrowotne działanie konopi wynika z wzajemnego i wspólnego (synergistycznego) efektu wywoływanego przez wszystkie zawarte w tych roślinach związki, takie jak kannabinoidy, terpenoidy i flawonoidy [16]. Kannabigerol wykazuje szeroki wachlarz działań prozdrowotnych, do których oprócz działania przeciwnowotworowego, przeciwbakteryjnego, uspokajającego, przeciwdepresyjnego, można jeszcze dopisać potwierdzony udział w leczeniu jaskry i łuszczycy [17]. Kannabigerol wydaje się obiecującym dopełnieniem profilaktyki i terapii licznych schorzeń pod warunkiem jego rozsądnego dawkowania, indywidualizacji i wnikliwej obserwacji swojego organizmu.

    Bibliografia :

    1. De Meijer E.P.M., Hammond K.M. The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. (II): Cannabigerol predominant plants. Euphytica. 2005;145:189–198. doi: 10.1007/s10681-005-1164-8.
      1a. (Santhica2)
    2. Gülck T and Møller BL (2020) Phytocannabinoids: origins and biosynthesis. Trends Plant Sci 25:985–1004.
    3. Valdeolivas S, Navarrete C, Cantarero I, Bellido ML, Muñoz E, and Sagredo O (2015) Neuroprotective properties of cannabigerol in Huntington’s disease: studies in R6/2 mice and 3-nitropropionate-lesioned mice. Neurotherapeutics 12:185–199
    4. Borrelli F, Pagano E, Romano B, Panzera S, Maiello F, Coppola D, De Petrocellis L, Buono L, Orlando P, and Izzo AA (2014) Colon carcinogenesis is inhibited by the TRPM8 antagonist cannabigerol, a Cannabis-derived non-psychotropic cannabinoid. Carcinogenesis 35:2787–2797.
    5. Appendino G, Gibbons S, Giana A, Pagani A, Grassi G, Stavri M, Smith E, and Rahman MM (2008) Antibacterial cannabinoids from Cannabis sativa: a structure-activity study. J Nat Prod 71:1427–1430.
    6. Farha MA, ElHalfawy OM, Gale RT, MacNair CR, Carfrae LA, Zhang X, Jentsch NG, Magolan J, and Brown ED (2020) Uncovering the hidden antibiotic potential of cannabis. ACS Infect Dis 6:338–346.
    7. Lah TT, Novak M, Pena Almidon MA, Marinelli O, Žvar Baškovič B, Majc B, Mlinar M, Bošnjak R, Breznik B, Zomer R, Nabissi M. Cannabigerol Is a Potential Therapeutic Agent in a Novel Combined Therapy for Glioblastoma. Cells. 2021 Feb 5;10(2):340. doi: 10.3390/cells10020340. PMID: 33562819; PMCID: PMC7914500.
    8. McAllister S.D., Christian R.T., Horowitz M.P., Garcia A., Desprez P.-Y. Cannabidiol as a novel inhibitor of Id-1 gene expression in aggressive breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. 2007;6:2921–2927. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-07-0371.
    9. Ligresti A., De Petrocellis L., Di Marzo V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: Pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol. Rev. 2016;96:1593–1659. doi: 10.1152/physrev.00002.2016.
    10. De Petrocellis L, Nabissi M, Santoni G, Ligresti Adv Pharmacol. Actions and Regulation of Ionotropic Cannabinoid Receptors. 2017; 80():249-289.
    11. De Petrocellis L, Di Marzo V. Non-CB1, non-CB2 receptors for endocannabinoids, plant cannabinoids, and synthetic cannabimimetics: focus on G-protein-coupled receptors and transient receptor potential channels. J Neuroimmune Pharmacol. 2010 Mar;5(1):103-21. doi: 10.1007/s11481-009-9177-z. Epub 2009 Oct 22. PMID: 19847654.
    12. Deiana S, Watanabe A, Yamasaki Y, Amada N, Arthur M, Fleming S, Woodcock H, Dorward P, Pigliacampo B, Close S, Platt B, Riedel G. Plasma and brain pharmacokinetic profile of cannabidiol (CBD), cannabidivarine (CBDV), Δ⁹-tetrahydrocannabivarin (THCV) and cannabigerol (CBG) in rats and mice following oral and intraperitoneal administration and CBD action on obsessive-compulsive behaviour. Psychopharmacology (Berl). 2012 Feb;219(3):859-73. doi: 10.1007/s00213-011-2415-0. Epub 2011 Jul 28. PMID: 21796370.
    13. [https://dnl.gumed.edu.pl/20846.html, 6.08.2021, godz. 11.30]
    14. Zendulka O, Dovrtělová G, Nosková K, Turjap M, Šulcová A, Hanuš L, Juřica J. Cannabinoids and Cytochrome P450 Interactions. Curr Drug Metab. 2016;17(3):206-26. doi: 10.2174/1389200217666151210142051. PMID: 26651971.
    15. Brierley DI, Samuels J, Duncan M, Whalley BJ, Williams CM. Cannabigerol is a novel, well-tolerated appetite stimulant in pre-satiated rats. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(19-20):3603-3613. doi:10.1007/s00213-016-4397-4
    16. Nachnani R, Raup-Konsavage WM, Vrana KE. The Pharmacological Case for Cannabigerol. J Pharmacol Exp Ther. 2021 Feb;376(2):204-212. doi: 10.1124/jpet.120.000340. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33168643.
    17. Rock, E.M., Goodwin, J.M., Limebeer, C.L. et al. Interaction between non-psychotropic cannabinoids in marihuana: effect of cannabigerol (CBG) on the anti-nausea or anti-emetic effects of cannabidiol (CBD) in rats and shrews. Psychopharmacology 215, 505–512 (2011).
    Shopping Cart